Генетика человека

Термин «мутации», так уж сложилось, в обиходе имеет негативное значение: мы представляем себе мутантов, которые толпами идут на Нью-Йорк. Однако в природе мутации — это совершенно естественный процесс, и происходят они постоянно у всех живых организмов, включая людей. Всякий человек является гетерозиготой по множеству генов. Без мутаций было бы невозможно широкое генетическое разнообразие.

В то же время, вредные мутации человеческих генов приводят либо к тяжелым болезням, либо к гибели организма — иногда внутриутробно, иногда вскоре после рождения. Для родителей такого ребенка слово «мутация» действительно страшно. Задачи генетики будущего — научиться предупреждать мутации, бороться с ними, устранять их самих и последствия.

Изучение механизмов человеческой наследственности представляет себе очень широкое поле деятельности, хотя, по сути, человек — неудобный объект для генетических исследований. Людей невозможно скрещивать экспериментально (с себе подобными или, например, с приматами) по этическим соображениям. Человеческий геном включает довольно большое количество хромосом (да, у сибирского осетра их 240, но у мушки-дрозофилы всего 8, что очень удобно для науки). Человек рождает слишком маленькое потомство, да к тому же невозможно создать для этого потомства одинаковые условия жизни, — даже у однояйцевых близнецов они разнятся.

Методы изучения человеческой наследственности

Генеалогический метод

Этот метод, который можно назвать самым старым, подразумевает составление родословной и прослеживание в поколениях определенных признаков. Пробанд или пропозит — это исходный прямой предок, обладающий каким-то признаком, с него и начинается «генетический отсчет». Выяснив проявление признака у потомков пробанда, можно предсказать его проявление дальше в роду.

Генеалогический метод дал возможность определить у человека типы наследования многих признаков.

1.      Аутосомно-доминантный тип — такое наследование, при котором заболевание проявлено тогда, когда у человека имеется хотя бы один соответствующий ему «сломанный» доминантный ген в аутосоме. Такой дефект можно получить и от отца, и от матери. Дочери и сыновья болеют с частотой 50 на 50. Так наследуются заячья губа и волчья пасть, срастание пальцев, короткопалость (при которой в пальце отсутствую две фаланги), синдром Марфана, полидактилия, нейрофиброматоз типа I, хорея Гентингтона... А еще — умение свернуть язык в трубочку! Доминантные гены зачастую не проявляются в гетерозиготном состоянии, то есть имеют неполную пенетрантность — способность гена проявиться в генотипе. Препятствовать пенетрантности может целый ряд причин, таких как влияние генов-модификаторов и внешней среды. На схемах родословных этот тип наследования выглядит как «вертикаль» из обладателей доминантных аллелей в каждом поколении (вертикальное наследование). Те, у кого нет признака, являются рецессивными гомозиготами.

2.      Аутосомно-рецессивный тип — контролируется, соответственно, рецессивными аллелями аутосомного гена. Мутация проявляется исключительно в гомозиготном состоянии, то есть ген должен быть унаследован и от отца, и от матери. Так можно передать микроцефалию, сахарный диабет, альбинизм, ихтиоз, врожденную глухоту, прогерию, болезнь Гоше, болезнь Тея–Сакса.

Генеалогический метод однозначно доказывает — близкородственные браки ведут к появлению слабого потомства, дети умирают рано, страдают различными тяжелыми заболеваниями. В таких браках рецессивные гены имеют гораздо больше шансов перейти в гомозиготное состояние. Иллюстрацией может служить судьба королевского рода Габсбургов, особенно его испанской ветви: браки между близкими родственниками привели к тому, что эта ветвь выродилась. Габсбурги отличались характерными фенотипическими признаками — огромным подбородком, выпуклой и несколько раздвоенной нижней губой. Все знают инфанту Маргариту, портреты которой создал Веласкес. Она вышла замуж за родного дядю, и из четырех ее детей выжила только одна девочка. Маргарита винила в своих несчастьях евреев и повелела изгнать их из Вены, но настоящей причиной смерти детей была генеалогия Габсбургов.

3.      Х-сцепленный тип — «неправильные» гены локализованы только в X-хромосоме. Генетические «поломки» не передаются отцом сыну, так как мальчик получает отцовскую Y-хромосому. Этот тип наследования характерен для гемофилии, дальтонизма, мышечной дистрофии Дюшенна, синдактилии, ангидротической эктодермальной дисплазии.      

·         Х-сцепленное доминантное наследование имеет ряд признаков. Дети с патологиями рождаются только тогда, когда болен один из родителей. Все дочери больного отца унаследуют заболевание. В случае болезни матери вероятность рождения больного ребенка составляет 50 процентов вне зависимости от пола. Больных женщин обычно в почти в два раза больше, чем мужчин.

·         Для X-сцепленного рецессивного наследования характерны свои признаки. Болеют гораздо чаще мужчины, чем женщины. Женщины часто являются носительницами, но при этом гетерозиготны и фенотипически здоровы (как при гемофилии). Они заболевают только в случае гомозиготности по этому признаку, что бывает очень редко. Если отец здоров, а мать гетерозиготна, вероятность рождения фенотипически больного ребенка — 50 процентов для мальчиков и 0 процентов для девочек.

4.      Y-сцепленный тип называется голандрическим. Признак передается исключительно от отца сыну. Например, если вы видите у мужчины повышенное оволосение ушной раковины, знайте, что этот признак передают в роду отцы своим сыновьям. Существуют также гены, которые локализованы в гомологичных участках Х- и Y-хромосом, к примеру, общая цветовая слепота.

В целом наследственные болезни принято делить на три группы.

1.      Моногенные — вызываются генными мутациями, подчиняются законам Менделя.

2.      Хромосомные — вызываются геномными и хромосомными мутациями.

3.      Полигенные — вызываются воздействием комбинаций генов.

Близнецовый метод

Подразумевает сопоставление особенностей близнецов и дает возможность определить, как на организм влияют наследственные факторы и условия среды. Близнецы бывают однояйцевыми (монозиготы) и разнояйцевыми (дизиготы).

1.      Однояйцевые близнецы развиваются из одной зиготы, разделившейся на стадии дробления на части — две и более. Такие дети всегда одного пола и генетически одинаковы. Монозигот отличает конкордантность — огромное сходство по широкому ряду признаков. Однояйцевые близнецы представляют интересный объект для генетиков, потому что различия между ними являются продуктом не генов, а воздействия среды, под которой понимаются как физические факторы, так и социальные условия.

2.      Разнояйцевые близнецы развиваются из пары (и больше) овулировавших одновременно яйцеклеток, которые были оплодотворены разными сперматозоидами. Эти дети могут быть одного пола, могут быть разнополыми, генотипы у них разнятся. Науке интересно изучать влияние одинаковой среды на близнецов, имеющих разные генотипы. Для таких близнецов характерна дискордантность — отсутствие сходства по ряду признаков.

Сравнение конкордатности близнецов

Очевидно, что степень конкордантности у однояйцевых близнецов намного выше, чем у разнояйцевых по указанным признакам. Впрочем, она не абсолютна. Как правило, дискордантность монозигот формируется из-за нарушения нормального процесса внутриутробного развития одного плода или под воздействием окружающей среды. Именно поэтому монозиготные близнецы могут не иметь полного сходства по наличию, к примеру, астмы или эпилепсии. Вообразим, что один брат-близнец живет в сельской местности, а второй в городе, окруженном заводами и шахтами. Вероятность развития астмы у второго брата будет гораздо выше. Если же «сельский» брат получит травму головы, упав с лошади, у него может развиться эпилепсия, которой нет и не будет у «городского» брата.

Цитогенетический метод

В его основе лежит получение хромосомного материала и его анализ в норме и при различных патологиях.

1.      Кариотип — совокупность морфологических признаков полного набора хромосом в клетках биологического вида или его отдельного представителя. Человеческий кариотип в норме включает 46 хромосом, то есть 22 пары одинаковых аутосом и две одинаковые (XX) или разные (XY) половые хромосомы. Цитогенетический метод дает возможность выявить большую группу хромосомных болезней, которые вызваны или изменением числа хромосом, или нарушением их структуры. Каким же образом проводится кариотипирование?

2.      Материалом для кариотипического анализа в большинстве случаев служат лимфоциты. У взрослых кровь берут обычным способом из вены, у новорожденных детей из пяточки, пальца или ушной мочки. Лимфоциты нужно принудить начать митотическое деление. Для этого их культивируют в питательной среде с добавлением специальных веществ. Спустя определенное время в полученную культуру вводится алкалоид колхицин, прекращающий процесс митоза на стадии метафазы. Как раз на этом этапе хромосомы наиболее конденсированы, с ними удобно работать. «Замершие» клетки нужно перенести на предметные стекла, подсушить и окрасить так, чтобы хромосомы впитали краситель. Дифференциальная окраска дает возможность определить хромосому до номера (ведь хромосомы сами не выстраиваются в шеренгу, они расположены довольно хаотично), обнаружить хромосомную мутацию и идентифицировать ее вид.

3.      Нередко — например, при плохой наследственности, при сомнительных данных скрининга беременной — возникает необходимость в кариотипическом анализе плода. Этот жизненно важный анализ заключается в заборе околоплодной жидкости, пуповинной крови, клеток плаценты или хориона. Опасность осложнений беременности при таком методе составляет 0,5–1,5 процента. Далее взятые материалы исследуются для изучения кариотипа.

Хромосомные заболевания

Эти болезни развиваются в результате изменений, происходящих с хромосомами. Так, хромосомы могут терять участки, приобретать вставные фрагменты, могут возникать лишние хромосомы. Например, делеция (то есть выпадение, потеря) короткого плеча аутосомы под номером 5 ведет к появлению синдрома Лежёна (синдрома кошачьего крика), при котором нарушается строение гортани. Младенцы издают характерный крик, похожий на мяуканье кошки, но с возрастом этот признак исчезает. Они имеют специфическую внешность, отстают в психомоторном и умственном развитии. Также к хромосомным патологиям относят синдромы Дауна, Клайнфельтера, Патау, Тернера-Шерешевского, Эдвардса и ряд других. Чаще всего подобные заболевания — результат мутаций в половых клетках одного из родителей; собственно, это генеративные мутации.

1.      Синдром Клайнфельтера (47, XXY — то есть лишняя X-хромосома). Синдромом страдают только мужчины, и встречается он достаточно часто, причем далеко не у всех мужчин распознается. Наблюдаются недоразвитие половых желез, дегенерацией семенных канальцев, гинекомастия, непропорционально длинные ноги, бывает и умственная отсталость.

2.      Синдром Тернера-Шерешевского (45, Х0). Им страдают женщины. Наблюдается маленький рост, короткие ноги при развитой верхней части тела, короткая шея с крыловидными складками. Замедляется половое созревание, половые железы недоразвиты, имеется аменорея и бесплодие.

3.      Синдром Дауна (47 ХХ или 47 ХУ, 21+, то есть трисомия по 21 хромосоме). Распространенная хромосомная патология. Дети имеют специфическую внешность — эпикантус, уменьшенный размер черепа, уплощенное лицо с широкой переносицей, укороченные конечности. Нередки патологии внутренних органов. Синдром Дауна сопровождается умственной отсталостью разной степени выраженности, ребенок может учиться в школе, но занятия требуют дополнительных усилий.

Биохимические методы

Эти методы направлены на исследование биохимического фенотипа организма. В последние годы их используют широко для выявления мутантных аллелей. Уже описано больше тысячи болезней обмена веществ, в основном обнаруживается дефект первичного генного продукта. Наиболее распространены заболевания, связанные с «поломкой» ферментов, структурных, транспортных и прочих белков.

1.      Комплекс наследственных болезней обмена веществ делится на заболевания углеводного обмена (например, сахарный диабет), обмена липидов, аминокислот (фенилкетонурия), минералов и др.

2.      При фенилкетонурии заблокировано превращение фенилаланина (незаменимой аминокислоты) в тирозин. Фенилаланин при этом превращается в фенилпировиноградную кислоту, выводящуюся с мочой. Такая патология ведет к тяжелейшему поражению центральной нервной системы, к развитию слабоумия. Сейчас тест на фенилкетонурию делается новорожденным, потому что развития заболевания можно избежать при адекватной диете — низкое поступление фенилаланина с пищей — вплоть до подросткового возраста.

Популяционно-статистический метод

Подразумевает изучение того, как распространяются в популяциях наследственные признаки (наследственные болезни). Данные собираются и статистически обрабатываются.

1.      Популяция — это совокупность особей определенного вида, которые долго (в нескольких поколениях) обитают на какой-то территории (в ограниченном ареале), имеют общее происхождение, сходную генетическую структуру, нормально скрещиваются друг с другом. Популяция в той или иной степени должна быть изолирована от других сообществ особей данного вида.

2.      Популяционная генетика — раздел науки, занимающийся исследованием генетической структуры популяций. Для выяснения частот встречаемости в популяции различных генов и генотипов применяется закон Харди–Вайнберга.